EGFR常見突變包括exon 19del和exon 21 L858R突變，約占所有EGFR突變的80%～85%，其余15%～20%的EGFR突變稱為罕見突變。在罕見突變中，以EGFR exon 20ins突變最常見，約占整體的9%左右，同時(shí)也占所有EGFR exon 20突變的50%左右。

EGFR exon 20突變不僅在NSCLC中可見，還可以發(fā)生在其他瘤種中。TCGA（The Cancer Genome Atlas,癌癥基因組圖譜）和其他公開發(fā)布的基因數(shù)據(jù)庫顯示，至少有27種不同腫瘤攜帶EGFR exon 20突變或HER2 exon 20突變，雖然這類突變?cè)诜伟┲凶畛Ｒ?，但其他多種不同腫瘤中也觀察到相當(dāng)數(shù)目的患者攜帶這一突變。在美國NSCLC患者中，EGFR exon 20突變加HER2 exon 20突變的患者的比例約為3.6%，而中國則達(dá)到了6.3%。如果同時(shí)考慮除肺癌以外的其他腫瘤，exon 20突變的非肺癌顯著多于肺癌。

目前美國FDA批準(zhǔn)的TKI在治療EGFR exon 20突變或HER2 exon 20突變患者時(shí)，其總體的緩解率較低，EGFR exon 20突變患者接受EGFR-TKI治療的ORR約為8%左右，如果排除相對(duì)敏感的EGFR exon20 763ins突變，有效率只有3%左右。對(duì)于HER2 exon20突變，目前HER2 TKI治療的有效率為11.9%。在MD Anderson數(shù)據(jù)庫中，對(duì)比經(jīng)典突變和EGFR exon 20突變患者接受相同TKI治療的療效，結(jié)果顯示，EGFR exon 20ins突變的患者，PFS顯著更短，兩組患者的mPFS分別為2個(gè)月和14個(gè)月。在已經(jīng)獲批的藥物中，除了阿法替尼治療EGFR exon 20 S768I點(diǎn)突變具有一定療效外，其余EGFR exon 20突變接受其他藥物治療并不敏感。

為明確EGFR exon 20突變對(duì)TKI治療不敏感的原因，既往進(jìn)行了很多研究，以探尋這類突變的晶體結(jié)構(gòu)和分子模型。在EGFR exon 20 T790M突變中，形成了一個(gè)ATP結(jié)合口袋域，奧希替尼可以與之結(jié)合。此外，T790M蛋白包括一個(gè)P環(huán)和一個(gè)疏水的裂口，與T790M蛋白共價(jià)結(jié)合的藥物需要與這些分子結(jié)合，包括C797。事實(shí)上，疏水的裂口在藥物結(jié)合的親和力和特異性上異常重要。對(duì)于exon 20突變，又稱為近環(huán)突變，在C-螺旋后，可以看到P環(huán)在口袋域中，導(dǎo)致位阻現(xiàn)象，這就增加了藥物結(jié)合的難度。通過大規(guī)模的篩查研究和分子模型，研究者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)既往在EGFR敏感突變中被廢棄的藥物——poziotinib，剛好可以完美的和這一特殊口袋域結(jié)合。

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)poziotinib對(duì)exon 20突變敏感

在EGFR exon 20突變細(xì)胞株的體外研究中發(fā)現(xiàn)，poziotinib對(duì)于這類突變患者是最有潛力的抑制劑，相比于tarloxotinib、阿法替尼和達(dá)可替尼等，poziotinib抑制這類突變的IC50值最低。在HER2 exon 20插入突變的細(xì)胞株中，觀察到與EGFR突變相似的現(xiàn)象，只是口袋域存在一些差異，poziotinib對(duì)比其他TKI，IC50值也最低。進(jìn)一步通過對(duì)比poziotinib作用于EGFR exon 20突變和野生型細(xì)胞株的IC50值，評(píng)估poziotinib的選擇性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)poziotinib是所有篩查藥物中選擇性最高的。當(dāng)然，這一研究并未包括所有新的在研藥物，因?yàn)楹芏嗨幬锏慕Y(jié)構(gòu)尚未明確，但在目前可及的藥物中，poziotinib的選擇性最優(yōu)。

poziotinib治療EGFR exon 20突變型NSCLC的Ⅱ期研究結(jié)果

基于臨床前研究中鼓舞人心的結(jié)果，MD Anderson癌癥中心開展了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，旨在驗(yàn)證pozitinib能否取得臨床有意義的客觀緩解率（20%），因?yàn)閷?duì)于這類患者而言，目前可供選擇的方案也僅有多西他賽或免疫治療，這些治療的有效率＜20%。在這項(xiàng)研究中，第1例接受pozitinib治療的患者從2017年2月開始用藥，目前仍然有效，療效持續(xù)時(shí)間超過2年。 

在2018年WCLC會(huì)議上，報(bào)道了這項(xiàng)研究者發(fā)起的Ⅱ期研究結(jié)果，最佳ORR（客觀緩解率）達(dá)到55%，確認(rèn)的ORR為43%，中位PFS為5.5個(gè)月。值得注意的是，入組的是既往接受過多線治療的患者，所有患者均接受過鉑類化療，大多數(shù)患者在入組前接受過超過2線治療。安全性分析觀察到顯著的EGFR相關(guān)毒性，主要為皮疹和腹瀉，還包括甲溝炎。因?yàn)椴涣际录?dǎo)致劑量減低的患者占60%，3%的患者因?yàn)椴涣际录K止治療。與其他TKI相比，pozitinib的安全性如何呢？在Lux-Lung3中，有52%的患者因?yàn)椴涣际录?dǎo)致劑量減低，8%的患者終止治療。達(dá)可替尼治療中，67%的患者因?yàn)椴涣际录?dǎo)致劑量減低，10%的患者終止治療。因此，poziotinib的安全性介于阿法替尼和達(dá)可替尼之間。

其他治療EGFR exon 20突變有潛力的TKI

目前還有多個(gè)其他TKI在EGFR exon 20突變的患者中顯示出較好的療效。如武田制藥的TAK-788，研究首次在2018年WCLC上報(bào)道了初步結(jié)果，并在今年ASCO大會(huì)上進(jìn)一步更新了結(jié)果。初步的研究結(jié)果顯示，24例患者中，7例取得緩解，主要在80-160mg/d劑量組，顯示出TAK-788治療這類患者的療效。此外，還有很多在研的EGFR-TKI，如TAS6417，臨床前研究顯示出其對(duì)突變細(xì)胞株具有較好的選擇性，期待臨床研究的結(jié)果；另一個(gè)有前景的TKI為tarloxotinib，也表現(xiàn)出較高的選擇性和較好的活性。

HER2突變主要發(fā)生在激酶區(qū)

HER2突變不僅局限于exon 20，可以發(fā)生于整個(gè)蛋白域，但大多數(shù)的突變發(fā)生在激酶區(qū)。有意思的是，對(duì)超過200000例、覆蓋不同瘤種的患者進(jìn)行HER2突變分析發(fā)現(xiàn)，不同腫瘤HER2熱點(diǎn)突變區(qū)存在顯著差異，在肺癌中，HER2突變主要發(fā)生在exon 20；而在乳腺癌在，exon 20突變僅占一小部分，主要發(fā)生于exon 19。根據(jù)突變位點(diǎn)不同，其對(duì)TKI治療的敏感性也存在差異。在HER2突變對(duì)患者中，也評(píng)估了多個(gè)不同TKI的療效，如在SUMMIT研究中評(píng)估了來那替尼的療效，結(jié)果顯示，在乳腺癌患者中表現(xiàn)出確切的療效，但目前來那替尼在其他HER2突變腫瘤中的療效數(shù)據(jù)有限。

poziotinib用于HER2 exon 20ins突變型NSCLC

在2018年WCLC會(huì)議上，Heymach教授同樣報(bào)道了poziotinib用于HER2 exon 20ins突變型NSCLC的療效，結(jié)果顯示，患者的最佳ORR為50%，確認(rèn)的ORR為42%，中位PFS為5.1個(gè)月，療效與EGFR exon 20突變患者相似。

其他治療HER2 exon20突變有潛力的TKI或單抗

另一項(xiàng)來自亞洲的研究評(píng)估了吡咯替尼治療HER2突變的肺癌，結(jié)果與poziotinib的療效相當(dāng)，PR（部分緩解）率為53%，其他患者均取得SD，顯示出這一藥物較好治療前景。除了TKI之外，一些新型的抗體偶聯(lián)藥物也不斷涌現(xiàn)，并在HER2突變患者中顯示出一定的療效。如T-DM1治療HER2突變型肺癌，可以取得44%的ORR，中位PFS達(dá)到5個(gè)月。
 

另一個(gè)第一三共制藥研發(fā)的DSA201顯示出更有吸引力的療效，在最初入組的11例患者中，觀察到73%的ORR，更為鼓舞人心的是，這一隊(duì)列患者中，最長的PFS達(dá)到14個(gè)月，顯示出這一藥物有前景的療效。此外，從蜘蛛圖中可以看出，取得緩解的患者，療效持續(xù)時(shí)間非常持久。另外值得注意的是，HER2突變型腫瘤相比于HER2擴(kuò)增型患者，緩解率可能更高。在HER2 ADC藥物的研發(fā)中，更多的關(guān)注于HER2擴(kuò)增型腫瘤，事實(shí)上，僅一小部分HER2突變患者同時(shí)表現(xiàn)為HER2擴(kuò)增。HER2突變腫瘤雖然發(fā)生率較低，但其對(duì)治療更為敏感，這可能是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞對(duì)HER2通路活化更為依賴。

 

 

 

總結(jié)

 

目前，對(duì)于EGFR exon 20突變和HER2突變的肺癌患者，毋庸置疑，已經(jīng)有了具有較高活性的藥物：TKI類藥物包括poziotinib、TAK-788、吡咯替尼和其他藥物等，在早期研究中均顯示出較好的療效，較目前可及的治療選擇，如多西他賽或免疫治療療效更優(yōu)。同時(shí)，對(duì)于HER2突變患者，一些抗體偶聯(lián)藥物也顯示出有前景的療效，包括T-DM1和DS-8201a。

此外在本次ASCO大會(huì)上報(bào)道的一個(gè)EGFR-MET雙特異性抗體JNJ-372也在EGFR突變患者中顯示出一定療效，對(duì)于這類患者而言，這是一個(gè)非常好的消息。但同時(shí)我們也應(yīng)該注意到，這類突變蛋白特殊的結(jié)構(gòu)，使得藥物很難高選擇的僅結(jié)合突變蛋白，而對(duì)野生型蛋白沒有影響。此外，雖然早期的研究顯示出有前景的療效，但相比于奧希替尼一線治療EGFR突變患者18-19個(gè)月的PFS，這類患者的PFS相對(duì)較短，這就提示我們需要繼續(xù)探尋針對(duì)EGFR exon 20突變更有潛力、療效更持久的藥物。

此外，我們還面臨著另一個(gè)重大挑戰(zhàn)，即這類突變患者具有多種突變類型，在exon 20中，突變可以發(fā)生在螺旋區(qū)、近環(huán)區(qū)和離環(huán)較遠(yuǎn)的區(qū)域。這些不同位點(diǎn)的突變對(duì)藥物的敏感性可能不同，因此需要不同的藥物。值得期待的是，隨著我們對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)對(duì)進(jìn)一步了解，將有助于更好的研發(fā)藥物。此外，我們可以從EGFR常見突變和HER2變異的乳腺癌研究中吸取經(jīng)驗(yàn)，探尋如何進(jìn)行更有效的聯(lián)合，發(fā)現(xiàn)相關(guān)的耐藥機(jī)制，并有效克服耐藥。